駐馬店市第二人民醫院（駐馬店市精神病醫院）1970年5月1日正式對外開診。

1970年5月4日河南省革命委員會下文（豫發（1970）106號，關于再下放一批企事業單位的通知），由河南省精神病醫院下放正式職工63人組成駐馬店地區六二六醫院。院址平輿縣，由于交通不便，豫南廣大群眾看病不方便，沒有達到合理布局的目的。

1972年醫院向駐馬店地區和河南省委請示，在交通更便利的駐馬店鎮區選址建院。

1973年5月醫院遷居駐馬店鎮。

1978年正式改名為駐馬店地區精神病醫院。

1988年醫院明確為副處級單位，成立黨委。

1997年2月地區編委批準醫院增掛“駐馬店地區第二人民醫院”牌子。

2001年2月撤地劃市后醫院名稱更改為駐馬店市精神病醫院（駐馬店市第二人民醫院）。

2011年9月16日根據駐馬店市機構編制委員會文件《關于駐馬店市精神病醫院（市第二人民醫院）機構規格的通知》駐編〔2011〕45號，機構規格由相當于副處級調整為相當于正處級。

2011年10月9日根據駐馬店市機構編制委員會文件《關于同意駐馬店市精神病醫院（市第二人民醫院）掛駐馬店市精神衛生中心牌子的批復》駐編〔2011〕49號，市編辦批準掛駐馬店市精神衛生中心牌子。

2016年10月根據市機構編制委員會文件《關于駐馬店市精神病醫院掛豫南精神衛生中心牌子的通知》駐編〔2016〕33號，市編委批準掛豫南精神衛生中心牌子。

2017年10月根據河南省衛生和計劃生育委員會文件，批準醫院為“三級甲等”醫院。

2022年綜合醫療院區建成，開展綜合醫療業務。

五十多年來，在上級黨委和政府的領導下，廣大職工艱苦奮斗，勤儉辦院，在臨床醫療、教學、科研、康復、預防等各個方面取得了突出成績。

黨的十八大、十九大以來，在市委、市政府和市衛健體委正確領導下，全院職工精神面貌煥然一新，實施“以精神科為主體，綜合醫療和醫養康結合為兩翼”的發展目標，為把醫院建設成為全國知名醫院，大膽開拓，奮勇前進。